ACTH (4-10) peptid

Akut neurológiai sérülések, például ischaemiás stroke és traumás agysérülés esetén a neuronok apoptózison mennek keresztül olyan tényezők miatt, mint a hipoxia és az ischaemia. Kutatások kimutatták, hogy az ACTH (4-10) jelentősen gátolja az oxigén glükóz depriváció (OGD) által indukált neuronális apoptózist in vitro sejtmodellekben, és mechanizmusa a Bcl-2 anti-apoptotikus fehérje expressziójának fokozásához és a pro apoptotikus Bax fehérje expressziójának csökkentéséhez kapcsolódik. A középső agyi artéria elzáródás (MCAO) patkánymodelljében ACTH-t (4-10) adtunk be laterális kamrai injekcióval. Az eredmények azt mutatták, hogy a kezelt csoport neurológiai hiánypontszáma szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoporté 72 órával az ischaemia-reperfúzió után, és az infarktus térfogata körülbelül 40%-kal csökkent; A patológiás metszetek a hippocampalis CA1 neuronok apoptózisának csökkenését mutatták a kezelt csoportban. Ez azt jelzi, hogy az ACTH (4-10) enyhítheti az idegkárosodás mértékét azáltal, hogy gátolja az idegsejtek apoptózisát, potenciális gyógyszercélpontot biztosítva az akut idegsérülések kezelésében.

Az ideggyulladás fontos szerepet játszik az idegkárosodás és a neurodegeneratív betegségek előfordulásában és kialakulásában. Az ACTH (4-10) csökkentheti a reaktív oxigénfajták (ROS) szintjét a sérült neuronokban, és fokozhatja az antioxidáns enzimek, például a szuperoxid-diszmutáz (SOD) és a glutation-peroxidáz aktivitását; Egyidejűleg gátolja a nukleáris faktor kappa B (NF - κ B) útvonal aktiválódását, csökkenti a pro- gyulladásos faktorok, például a tumor nekrózis faktor alfa (TNF - ) és az interleukin-6 (IL-6) felszabadulását, és enyhíti a neuroinflammatorikus károsodást. Parkinson-kór modell egerekben az ACTH (4-10) védő hatást fejt ki a substantia nigra dopaminerg neuronjaira, ami enyhítheti a motoros diszfunkciót. Mechanizmusa összefügghet a gyulladásos válasz csökkentésével. A gyulladásos válaszok gátlásával az ACTH (4-10) viszonylag kedvező mikrokörnyezetet tud létrehozni a neuronok számára, elősegítve azok túlélését és helyreállítását.

Miután a neuronok felületén MC3R/MC4R-hez kötődik,ACTH (4-10) peptidaktiválja az adenilát-cikláz (AC) - ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) - protein kináz A (PKA) jelátviteli útvonalat, elősegíti a transzkripciós faktor CREB foszforilációját, és fokozza az agyi -eredetű neurotróf faktor (BDNF) expresszióját. A BDNF elősegítheti a neuronok túlélését, a szinaptikus növekedést és fenntarthatja a plaszticitást, kulcsszerepet játszva a sérült idegek helyreállításában. Alzheimer-kór modell egerekben ACTH-t (4-10) injekcióztunk intraperitoneálisan 4 egymást követő héten keresztül. Vízlabirintus-kísérletek során azt találták, hogy a kezelt csoport egereinek szökési késleltetése 35%-kal lerövidült, és a célkvadráns tartózkodási ideje 2-szeresére nőtt; A biokémiai tesztek kimutatták az A-lerakódás csökkenését az egér agyában, a tau-fehérje hiperfoszforiláció szintjének csökkenését és a szinaptofizin expressziójának fokozódását. Ez azt jelzi, hogy az ACTH (4-10) elősegítheti a BDNF expresszióját, fokozhatja a szinaptikus transzmisszió hatékonyságát, elősegítheti a neurotróf faktorok expresszióját, késlelteti a kognitív hanyatlást, és új ötletekkel szolgálhat a neurodegeneratív betegségek kezelésére.

A szinaptikus plaszticitás a tanulás és a memória alapja az idegrendszerben, beleértve a szinaptikus transzmisszió hatékonyságának változásait és a szinaptikus struktúrák átalakítását. Az ACTH (4-10) befolyásolhatja a szinaptikus plaszticitást a kapcsolódó jelátviteli útvonalak és a génexpresszió szabályozásával. Amint korábban említettük, az AC cAMP PKA jelátviteli útvonal aktiválásával fokozza a BDNF expresszióját, elősegíti a szinaptikus növekedést és fenntartja a plaszticitást. Ezenkívül a tanulmányok azt találták, hogy az ACTH (4-10) befolyásolhatja a neurotranszmitter receptorok expresszióját és működését, tovább szabályozva a szinaptikus átvitel hatékonyságát, és így jelentős hatással van az idegi plaszticitásra.

A neurogenezis az idegi őssejtek szaporodásának, új neuronokká történő differenciálódásának és a meglévő neurális hálózatokba való integrálódásának folyamatát jelenti, ami nagy jelentőséggel bír az idegrendszer fejlődésében és helyreállításában. Az ACTH (4-10) elősegítheti a neurogenezist azáltal, hogy szabályozza a neurogén jelátviteli útvonalak és a növekedési faktorok expresszióját. Elősegítheti például az idegi őssejtek neuronokká differenciálódását, növelheti az újonnan keletkező neuronok számát, és új sejtforrást biztosíthat az idegrendszer helyreállításához és funkcionális rekonstrukciójához.

A központi idegrendszerben a serkentő neurotranszmitterek, például a dopamin és az acetilkolin fontos szerepet játszanak az idegi jelek továbbításában és az idegi működés szabályozásában. Az ACTH (4-10) elősegítheti ezen serkentő neurotranszmitterek felszabadulását, miközben gátolja a gamma-aminovajsav (GABA) túlzott gátló hatását, javítja az idegi áramkörök jelátviteli hatékonyságát, és ezáltal fokozza a kognitív és érzelmi szabályozási funkciókat. Például állatkísérletekben az ACTH (4-10) beadása után az állatok agyában megemelkedett a dopamin és acetilkolin szintje, javult tanulási és memóriaképességük, valamint érzelmi állapotuk.

Az ACTH (4-10) szabályozhatja a neurotranszmitter receptorok expresszióját és működését is, befolyásolva a neurotranszmitterek és receptorok kötődését, ezáltal szabályozva az idegi jelek átvitelét. Például megváltoztathatja a neuronok neurotranszmitterekkel szembeni érzékenységét bizonyos neurotranszmitter receptorok expressziós szintjének fel- vagy leszabályozásával, ezáltal szabályozva az idegrendszer ingerlékenységét és gátló egyensúlyát, és jelentős hatással van az idegrendszer normál működésének fenntartására, valamint a betegségek előfordulására és kialakulására.

Az ACTH neuroprotektív és neuroregulátor hatásainak felhasználásával (4-10) olyan állatmodellek készíthetők, amelyek közelebb állnak a humán neurodegeneratív betegségekhez. Például állati ACTH-hoz (4-10) kapcsolódó kezelések adásával, amelyek szimulálják az olyan betegségekben bekövetkező idegkárosodást és kóros elváltozásokat, mint az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, hatékonyabb modell biztosítható e betegségek patogenezisének és kezelési módszereinek tanulmányozására. Ezekben a modellekben az ACTH (4-10) hatását a betegség progressziójára tovább lehet vizsgálni, feltárva terápiás gyógyszerként való potenciálját.

Az ACTH neuroprotektív és kognitív funkciójavító hatásai alapján (4-10) kémiailag módosítható jobb stabilitású és hatékonyságú peptid gyógyszerek kifejlesztésére. Például az ACTH aminosavak (4-10) metilezéssel, PEGilezéssel, lipidációval stb. történő módosításával stabilitása javítható, in vivo felezési ideje meghosszabbítható, célzottsága fokozható, megoldva a természetes peptidek enzimek által könnyen hidrolizálható és in vivo gyorsan kitisztulásának problémáját. Ha az N-terminális metionin azACTH (4-10) peptidmetilálódik, és egy palmitoilcsoport kapcsolódik a C-terminálishoz, a módosított peptid felezési ideje patkányokban a természetes peptid 0,5 órájáról 3 órára nő, és a vér-agygáton való penetráció 65%-ra nő. Krónikus stressz depresszió modell egerekben a módosított peptid jelentősen javíthatja a cukorvíz preferencia arányát és lerövidítheti az egerek kényszerúsztatási idejét, jelentős mellékhatások, például súlycsökkenés és viselkedési rendellenességek nélkül, jó klinikai transzlációs potenciált bizonyítva.