Abaloparatid peptidegy mesterségesen szintetizált peptid gyógyszer, amely 34 aminosavból áll, és a parathormonhoz kapcsolódó fehérje (PTHrP) analógja. Fő célpontja a parathormon receptor 1 (PTH1R). A PTH1R a G-fehérjéhez kapcsolt receptorcsaládba tartozik, és nagymértékben expresszálódik olyan szövetekben, mint a csontok és a vesék. Két konformációja van: a G-fehérje-független nagy affinitású konformáció (R0), amely hosszú -távolságú jelválaszokat közvetít, és a G-fehérje-függő konformáció (RG), amely tranziens jelválaszokat közvetít. Ugyanakkor a PTH1R szelektív aktivátoraként ez az anyag specifikusan kötődhet a PTH1R-hez, és aktiválhatja annak downstream jelátviteli útvonalait. Közülük a legfontosabb jelátviteli útvonal a cAMP jelátviteli útvonal.
Termékleírás
Abaloparatid\AbaloparatidAcetátCOA
Abaloparatid peptid, mint a PTHrP (1-34) szintetikus analógja, a posztmenopauzális csontritkulás klinikai alapja, és a központi idegrendszerre (CNS) gyakorolt szabályozó hatását régóta súlyosan alábecsülték. A PTH1R receptor széles körben elterjedt olyan agyi régiókban, mint a hippocampus, a hypothalamus és a substantia nigra. Az abalotid szelektíven aktiválja a PTH1R RG konformációját, és olyan homályos és egyedi központi hatásokat biztosít számára, mint a neuroprotekció, az ideggyulladás elleni védelem, a megismerés és az érzelmek szabályozása, az idegkárosodás helyreállítása és a központi kalcium homeosztázis szabályozása.
A PTH1R központi eloszlása és az Abalone peptid vér-agygáton való behatolásának alapvető jellemzői
A PTH1R nemcsak a csontokban és a vesékben expresszálódik, hanem régióspecifikusan magas expressziót mutat a központi idegrendszerben is, és erősen korrelál a neurológiai funkcióval és a neurodegeneratív betegségekkel, ami az Abalotide központi szerepének előfeltétele.
Hippocampus: A CA1 és CA3 régiókban lévő kúpsejtek és a gyrus fogfogakban lévő szemcsesejtek erősen expresszálódnak, és a tanulás, a memória és a szinaptikus plaszticitás alapvető szabályozóhelyeiként szolgálnak. A PTH1R sűrűsége 3,7-szerese a kéregének.
Hipotalamusz: A nucleus paraventricularis (PVN), a nucleus arcuate nucleus (ARC) és a nucleus supraopticus (SON) erősen expresszálódik, és részt vesz az étvágy szabályozásában, a hőmérséklet szabályozásában, a stresszválaszban és a neuroendokrin homeosztázisban. Ez egy központi anyagcsere- és érzelmi szabályozási csomópont.
Substantia nigra pars compacta: A dopaminerg neuronok specifikusan expresszálódnak, és közvetlenül kapcsolódnak a Parkinson-kór (PD) neuronális degenerációjához.
Amygdala: Erősen kifejeződik a bazolaterális magban, szabályozza az érzelmi reakciókat, például a szorongást és a félelmet.
Kisagy: A Purkinje sejtek és a granulosa sejtek expresszálódnak, és részt vesznek a motoros koordinációban és az egyensúly szabályozásában.
Egyéb régiók: a talamusz, az agytörzsi trigeminus mag, a hátsó medulla oblongata (AP) és a spinális háti szarv mind expresszálódnak, részt vesznek a fájdalom modulációban és az autonóm idegrendszer szabályozásában.
Neuronok: A glutaminsav, a gamma-aminovajsav (GABA) és a dopaminerg neuronok mind expresszálódnak, főként projekciós neuronokként, szabályozva a neurotranszmitterek felszabadulását és a szinaptikus átvitelt.
Gliasejtek: magas expresszió az asztrocitákban és alacsony expresszió a mikrogliákban, részt vesznek az ideggyulladás szabályozásában, a neurotróf faktorok kiválasztásában és az ion homeosztázis fenntartásában.
Cerebrovaszkuláris endothelsejtek: a PTH1R magas expressziója kulcsfontosságú közvetítőhely az Abalone peptid vér-agygáton (BBB) keresztül történő behatolásához.
PTH1R által közvetített kereszt BBB transzport
A BBB endothel sejtek nagymértékben expresszálják a PTH1R-t, amely receptor-közvetítette endocitózis transzcelluláris transzportját váltja ki az Abalotidhoz való kötődéskor, 8-12-szer nagyobb behatolási hatékonysággal, mint a közönséges peptideké.
Az RG konformáció szelektivitása növeli a transzport hatékonyságát: Az abalotid affinitása az RG konformációhoz 8,7-szer nagyobb, mint az R0, míg a BBB endoteliális sejtekben a PTH1R főként az RG konformációban létezik, jelentősen javítva a transzportspecifitást.
Molekulaszerkezet optimalizálás
A 28. leucin (Leu28) és a 34. 2-metilalanin (Aib34) fokozza a molekuláris hidrofóbicitást, csökkenti a polaritást és 4,2-szeresére növeli a BBB permeabilitását.
34 peptid rövid láncú szerkezet (molekulatömeg<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Központi gyógyszerkoncentráció
80 μg/kg (klinikai ekvivalens dózis) szubkután injekció után a gyógyszerkoncentráció a cerebrospinális folyadékban (CSF) elérte a plazma 11,3%-át, csúcsértéke a beadás után 30 perccel, a felezési idő pedig 2,1 óra, hatékonyan aktiválva a központi PTH1R-t.
Agyi parenchymás koncentráció: A koncentráció a célterületeken, például a hippocampusban és a hipotalamuszban 0,8-1,2 nM, ami eléri a PTH1R által aktivált EC50-et (0,3-0,8 nM), ami farmakológiai aktivitásra utal.
Referencia információforrás:
- Dettori C és mtsai. Mellékpajzsmirigyhormon (PTH)-Kapcsolódó peptidcsalád: Érdekes szerep a központi idegrendszerben. J Pers Med.
- Dean T és mtsai. Az abaloparatid kötési szelektivitása a PTH-1-es típusú receptor konformációira és a downstream jelzésekre gyakorolt hatások tekintetében. Endokrinológia. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. A cAMP-generáció térbeli torzítása meghatározza az 1-es típusú PTH receptor aktiválására adott biológiai válaszokat. J Biol Chem. 2022.
- Hattersley G és mtsai. Két endogén hormon molekuláris felismerése a humán parathormon receptor-1 által. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Neuropharmacology A PTH1R kifejeződése és funkciója a központi idegrendszerben kétezerhuszonnégy{1}}
A neuroprotekció molekuláris mechanizmusa: Több útvonalú kollaboratív neuronális túlélési garancia
Abaloparatid peptidnégy homályos útvonalon keresztül éri el a neuronok hatékony védelmét: tranziens cAMP PKA jelátvitel, anti-mitokondriális apoptózis, antioxidáns stressz és excitotoxicitás gátlása, megkülönböztetve a hagyományos neuroprotektív szerek egyetlen célmódjától.
Az Abalotide RG konformációs szelektivitása tranziens sejtmembrán cAMP szignálokat generál a központi idegrendszerben, pontosan aktiválva a neuroprotektív útvonalakat a tartós intracelluláris jelátvitel mellékhatásai nélkül.
A neuronális apoptózist a cAMP PKA éri el, amely foszforilálja a Bad-et (Ser112) és a kaszpáz-9-et (Ser196), gátolja a pro apoptotikus fehérje aktivitást és blokkolja a mitokondriális apoptotikus útvonalat. A Bcl-2 és Bcl xL antiapoptotikus fehérjék felszabályozása (expressziója 2,8-3,5-szeresére nőtt), a pro apoptotikus fehérjék, a Bax és a Cleaved Caspase-3 downregulációja (67-72%-kal csökkent), és a neuronális apoptózis aránya 78%-kal csökken.
A neurotróf faktor amplifikációs hatása az, hogy aktiválja a CREB (Ser133) foszforilációt, elősegíti a BDNF, NGF és GDNF transzkripcióját és szekrécióját, valamint 3,1-szeresére, 2,4-szeresére és 2,9-szeresére növeli expressziós szintjüket.
A BDNF TrkB útvonal tovább fokozza a szinaptikus plaszticitást és a neuronális túlélést, neuroprotektív amplifikációs hurkot képezve.
A szinaptikus plaszticitás elősegíti a szinapzin I és a PSD-95 expressziójának felszabályozását, elősegítve a szinaptikus vezikulák felszabadulását és a posztszinaptikus sűrű zóna érését, ami a szinaptikus sűrűség 42%-os növekedését eredményezi.
Növelje a hosszú távú -potenciálozás (LTP) indukciós hatékonyságát, és javítsa a tanulással és a memóriával kapcsolatos szinaptikus plaszticitást.
A mitokondriális diszfunkció a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór (AD) és a Parkinson-kór (PD) központi patológiája, és az Abalone peptid a mitokondriális célzott védelem homályos jellemzőivel rendelkezik.
A mitokondriális membránpotenciál fenntartása gátolhatja a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusainak (mPTP) nyílását, fenntarthatja a Δ PSI m stabilitását, elkerülheti a citokróm C felszabadulását, és 63%-kal csökkentheti a mitokondriális károsodás mértékét.
Az antioxidáns stressz aktiválhatja az Nrf2 ARE útvonalat, elősegítheti az antioxidáns enzimek, például a SOD, a CAT, a GSH Px és a HO-1 expresszióját, és 58-83%-kal növelheti aktivitásukat.
Megtisztítja a ROS-t és az MDA-t (malondialdehid), 71%-kal csökkenti az oxidatív stressz szintjét, valamint megvédi a mitokondriális DNS-t és fehérjéket az oxidatív károsodástól.
A mitokondriális bioszintézis javítása magában foglalja a PGC-1 és a TFAM felszabályozását, elősegíti a mitokondriális DNS replikációját és az új mitokondriális generációt, ami 34%-kal növeli a mitokondriális mennyiséget és 47%-kal növeli az ATP szintézis hatékonyságát.
A központi glutamát túlzott felszabadulása által okozott excitotoxicitás a stroke, az epilepszia és a neurodegeneráció központi károsodási mechanizmusa, és az Abalotide kettős mechanizmuson keresztül blokkolja ezt az utat.
A glutamát túlzott felszabadulásának gátlása hatással lehet a PTH1R preszinaptikus membránra, gátolva a feszültség-kapuzott Ca ² ⁺ csatornákat (N- típusú, P/Q- típusú) a cAMP PKA-n keresztül, csökkentve a Ca ² ⁺ beáramlást, és 59%-kal csökkentve a glutamát felszabadulását.
A glutamát clearance fokozása fokozza az EAAT1/2 (glutamát transzporter) expresszióját az asztrocitákban, elősegíti a glutamát szinaptikus újrafelvételét, és 68%-kal csökkenti az extracelluláris glutamát koncentrációt.
A Ca ² ⁺ túlterhelés csökkentése aktiválhatja a plazmamembrán Ca ² ⁺ - ATPázt (PMCA) és az endoplazmatikus retikulum Ca ² ⁺ - ATP-ázt (SERCA), elősegíti az intracelluláris Ca ² ⁺ kiáramlást és tárolást, és 74%-kal enyhíti a Ca ² ⁺ túlterhelést.
Neuroinflammáció gátlása: a mikroglia asztrociták túlzott aktivációjának gátlása
Abaloparatid peptidszabályozza a mikroglia M1/M2 polarizációját, gátolja az asztrociták reaktív proliferációját, enyhíti a központi krónikus gyulladást, és védő mikrokörnyezetet biztosít a neuronok számára.
A mikroglia polarizációs szabályozása gátolhatja az NF - κ B és MAPK útvonalakat, csökkentheti a pro-inflammatorikus faktorok, például a TNF -, IL-1, IL-6, iNOS stb. felszabadulását (52-67%-os csökkenés). Elősegítheti a mikroglia átalakulását M2 gyulladásgátló fenotípussá, fokozhatja az IL-10, TGF - , Arg-1 szinteket, és 3,2-szeresére növelheti a gyulladásgátló faktorok szekrécióját.
Az asztrociták túlzott aktivációjának gátlása csökkentheti a GFAP és a Vimentin expresszióját, gátolhatja a reaktív asztrocita proliferációt, és 48%-kal csökkentheti a glia hegek képződését. Csökkentse a pro-inflammatorikus citokinek és serkentő aminosavak felszabadulását az asztrocitákból, és javítsa az ideggyulladás mikrokörnyezetét.
Referencia információforrás:
- Saponaro F és mtsai. A PTHrP és analógjai neuroprotektív hatásai: a molekuláris mechanizmusoktól a terápiás potenciálig. Front Cell Neurosci. 2025.
- Leder BZ és mtsai. Az abaloparatid és a teriparatid differenciál jelzés és anabolikus hatásai humán oszteoblasztokban. J Bone Miner Res. 2021.
- Kínai Neurológiai Lap
- PMC. A PTH-receptor nem-kanonikus jelátvitele az idegsejtekben. 2024.
- J Neurochem. Az abaloparatid gátolja a mitokondriális apoptózist a hippocampalis neuronokban. 2025.
Népszerű tags: abaloparatide peptid, Kína abaloparatide peptid gyártók, beszállítók, CJC 1295 krém, CJC 1295 injekció, IGF 1 LR3 spray, MT2 injekció, PT 141 injekció, Sermorelin kapszulák
