Botulinum toxin tabletták

A készítmények belső stabilitása arra utal, hogy abotulinumtoxinpbajokszerkezeti integritásuk és biológiai aktivitásuk megőrzése az előállítás, a feldolgozás és a tárolás során, ami elsősorban a toxinmolekulák szerkezeti jellemzőitől és a készítmény kompatibilitásától függ. A molekulaszerkezet szempontjából a BTX egy nehéz láncból (H-lánc) és egy könnyű láncból (L-lánc) áll, amelyeket diszulfid-kötések kapcsolnak össze.

A készítmény kompatibilitása egy másik kulcsfontosságú tényező, amely befolyásolja a belső stabilitást. Az orális készítményekhez hozzáadott segédanyagok, mint például a bélben oldódó bevonatanyagok, felszívódást fokozó szerek, töltőanyagok és antioxidánsok, ronthatják a toxinmolekulák szerkezeti stabilitását, ha kölcsönhatásba lépnek a toxinmolekulákkal. Például egyes felületaktív anyagok-alapú abszorpciófokozók a toxinmolekulák depolimerizációját idézhetik elő, míg a töltőanyagokban lévő fémionok katalizálhatják a diszulfidkötések felszakadását. Ezenkívül olyan tényezők, mint a hőmérséklet, a páratartalom, a fény és az oxigéntartalom a tárolási környezetben, szintén jelentősen befolyásolják a készítmény stabilitását.

A magas hőmérsékletű és magas páratartalmú környezet felgyorsítja a toxin oxidatív lebomlását és nedvességabszorpciós denaturálódását, míg a fény a fotooxidáció révén károsíthatja a toxin polipeptidlánc szerkezetét. A preklinikai kutatási adatok azt mutatják, hogy a szobahőmérsékleten 3 hónapig tárolt nem optimalizált orális BTX-készítmények aktivitás-visszatartási rátája, míg a tárolási aktivitás 50%-nál kevesebb, mint 56 hónap. 2-8 fokos, zárt és fénytől védett hűtés több mint 80%-ra növelhető, ami teljes mértékben bizonyítja a tárolási környezet fontos hatását a készítmény belső stabilitására.

A gasztrointesztinális környezeti stabilitás kulcsfontosságú előfeltételebotulinumtoxinpbajoka célszövetek eléréséhez és hatásainak kifejtéséhez, lényege pedig a gyomorsav környezet és a bél enzimrendszer kettős károsodásának ellenállása. A gyomor erős savas környezete (pH 1,5-3,5) protonálódás révén megváltoztatja a toxinmolekulák konformációját, tönkreteszi a H-lánc receptorkötő doménszerkezetét, és katalizálhatja a diszulfidkötések felszakadását, ami a toxin aktív centrumának expozíciójához és inaktiválásához vezet.

Jelentős különbségek vannak a BTX különböző szerotípusainak gasztrointesztinális környezettel szembeni toleranciájában, ami szintén fontos, a készítmény stabilitását befolyásoló tényező. Közülük az A típusú BTX H lánc szerkezete viszonylag stabil, gyomorsavval és proteázokkal szembeni toleranciája jobb, mint más szerotípusoké, mint például a B és E típusú. 2 órás szimulált gyomorkörnyezetben végzett inkubáció után az A típusú BTX aktivitásmegtartási rátája körülbelül 30%, míg a B típusú BTXé kevesebb, mint 10%.

Jelenleg a bélben oldódó bevonat technológiáját főként a kutatás és fejlesztés során használják a gyomor-bél traktus környezeti stabilitásának javítására. A bélben oldódó bevonatanyagok érintetlenül maradhatnak a gyomor savas környezetében, és csak az 5,5 pH feletti vékonybél-környezetbe jutva kezdenek szétesni, elkerülve ezzel a toxinnak a savas környezetnek és a gyomorban lévő pepszinnek való közvetlen kitettségét. Egyes készítmények enziminhibitorokat (például aprotinint) is adnak segédanyagként, hogy gátolják a toxinok bélproteázok általi lebomlását, és tovább javítsák az aktivitás-visszatartási arányt a gyomor-bélrendszeri környezetben.

Az in vivo transzportstabilitás a BTX azon képességére utal, hogy fenntartja aktivitását a célszövetek idegvégződéseihez való szállítás során, miután a bélnyálkahártya felszívja a vérkeringésbe. Alapvető befolyásoló tényezői a vérkörnyezet hatása és a toxin metabolikus kiürülési sebessége. A vérkeringésbe kerülést követően a toxinmolekuláknak számos kihívással kell szembenézniük, mint például a plazmafehérje-kötődéssel és a plazmaproteáz lebontásával.

A máj biotranszformációja egy másik fontos tényező, amely befolyásolja az in vivo transzport stabilitást. A májba belépő toxinmolekulákat a hepatocitákban lévő proteázok kis molekulájú peptidekké vagy aminosavakká bomlanak le. Ezek a bomlástermékek teljesen elveszítik biológiai aktivitásukat, és már nem tudják kifejteni az idegvezetést gátló hatást. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az eliminációs felezési idő abotulinumtoxinpbajokkörülbelül 12-24 óra, ami lényegesen rövidebb, mint az injekciós adagolási forma. Ez a különbség nagyrészt az orális készítmény gyorsabb aktivitáscsökkenésének köszönhető az in vivo transzport során. Emellett a máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegek anyagcsere- és clearance-képessége csökken, ami méreganyagok felhalmozódásához vezethet a szervezetben. A felhalmozódott toxinok azonban többnyire inaktív töredékek, amelyek inkább növelhetik az immunreakciók kockázatát a szervezetben, mintsem a terápiás hatást.

A BTX különböző szerotípusai között a szerkezeti különbségek miatt természetes különbségek vannak a stabilitásban, és ez a szerotípus-specifikus stabilitás a szerotípus-szelekció alapvető alapja az orális készítmények fejlesztése során. A korábban említett gasztrointesztinális toleranciabeli különbségek mellett jelentős különbségek vannak a BTX különböző szerotípusai között az előkészítési folyamatokhoz való alkalmazkodóképességben és a tárolási stabilitásban.

A szerotípus--specifikus stabilitás a toxinok és a segédanyagok közötti kompatibilitásban is megmutatkozik. Az A típusú BTX jól kompatibilis az általánosan használt bélben oldódó bevonóanyagokkal (például hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal) és a felszívódást fokozó szerekkel (például epesókkal), és nem okoz szerkezeti denaturációt a kölcsönhatás miatt. Ezzel szemben a D típusú BTX aktivitása néhány epesó felszívódást fokozó szerrel keverve több mint 40%-kal csökken 24 órán belül.